- ETF8671 (2011-2014) "Leukeemiliste tüvirakkude roll ägedate ja krooniliste leukeemiate ravi efektiivsuse aspektist. Grandihoidja Kristina Anderson. Annotatsioon: Kasvaja tekke hüpoteesi alusel, pahaloomulised kasvajad, kaasarvatud vereloome kasvajad, arenevad ühest geneetiliselt muutunud rakust viimase kontrollimatu paljunemise tagajärjel. Kasvaja esialgse arengu etapil ja selle progresseerumise faasis lisanduvad sekundaarsed geneetilised muutused, mis viivad kasvaja tüvirakkude populatsiooni moodustumiseni. Viimastel on omakorda vastutav osa kasvaja persisteerimise ning selle edasise arengu eest. Nende rakkude elimineerimine tähendaks patsientide täielikku paranemist. Pikemat aega on toetatud arvamust, et, esiteks, kasvaja tüvirakkude populatsioon on unikaalne ning esindatud väga tagahoidliku rakuhulga poolt, mis erinevad teistest kasvajarakkudest oma erilise fenotüübi poolt. 1990. aastatel avaldatud loomeksperimentidel toetuvad uuringud, milles kasutati ägeda müeloidse leukeemia (ÄML) patsientide luuüdist isoleeritud rakupopulatsioone, näitasid, et ÄML areneb väikesest rakkude populatsioonist, mis oma fenotüübilt olid CD34+CD38-. Oluliselt mahukam küpsemate müeloidse rea eellasrakkude populatsioon, ehk fenotüübilt CD34+CD38+, ÄML arengule ei viinud. Nende uuringute põhjal järeldati, et ägetat müeloidset leukeemiat tekitava võimega kasvaja tüvirakk pärineb rakkude populatsioonist, mis on fenotüübilt CD34+CD38-. Sarnaseid tulemusi on hiljem kirjeldatud ka teisete kasvaliste haiguste puhul. Seega, esmaseks ja olulisemaks kasvaja ravi eesmärgiks oleks kasvajalise tüviraku elimineerimine, mille tulemusena küpsemad kasvajalised rakuvormid, lakkaksid eksisteerimast. Teiseks, on avaldatud arvamust, et kasvaja tüvirakkudele on iseloomulik väljendunud resistentsus konventsionaalsete ravimeetodite suhtes. Hiljutiste uuringute tulemusena muutus aga vaade kasvaja tüviraku kontseptsioonile. Uuringud näitavad, et kasvaja tüvirakud ei ole haruldased, ega fenotüübi poolest erilised rakud rõhutades samal ajal kasutatavate metoodikate ja kasvajate loommudelite nõrkust. Alternatiivseks ning seega paremaks lähenemisviisiks oleks loommudelite asemel kasutada patsientide luuüdi kasvaja tüvirakkude identifitseerimiseks ning viimaste omaduste iseloomustamiseks enne tsütotoksilise ravi algust, selle käigus ning ravi lõppedes või haiguse remissiooni faasis. Selline lähenemine võib osutuda äärmiselt informatiivseks raviprotokolli tõhususe hindamisel. Planeeritava uuringu eesmärgiks on näidata valitud raviprotokolli efektiivsust kasvaja tüvirakkudele ning küpsetele müeloidse rea eellasrakkudele erinevete vereloome kasvajate puhul.
- ETF8862 (2011-2013) "Multiformne glioblastoom: võimalused parandamaks kiiritus- ja keemiaravi efektiivsust. Grandihoidja Jana Jaal. Annotatsioon: Multiformne glioblastoom (MGB) on kõige agressiivsem aju tuumor. MGB ravitulemused on siiani ebarahuldavad: patsientide keskmine elulemus on lühem kui 1 aasta ning 99% haigetest surevad lokaalse retsidiivi tõttu ajukoes. MGB on oma iseloomult äärmiselt radioresistentne haigus, sest postoperatiivse kiiritusraviga on võimalik saavutada ainult haiguse lühiajaline stabilisatsioon mõneks kuuks. Seetõttu on ülimalt oluline parandada läbiviidava kiiritusravi efektiivsust ning leida uusi võimalusi ravitulemuste parandamiseks. Kasvajarakkude radioresistentsuseni ja seeläbi nende kontrollimatu proliferatsioonini viib kompleksne mehhanism. Eelnevad in vitro ja vähesed in vivo uuringud on näidanud epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR), vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktori retseptori (VEGFR), insuliinisarnase kasvufaktori retseptor 1 (IGF-1R), PI3 kinaasi signaali transduktsiooni tee (PI3k) ning Hedgehog signaali transduktsiooni tee osalust radioresistentsuses. Viimase puhul on näidatud osalust just MGB „tüvirakkude” äärmuslikus radioresistentsuses. Uuringu peab heaks kiitma Tartu Ülikooli inimuuringute eetika komitee. Uurimistöö käigus on plaanis kasutada nii retrospektiivseid kui ka prospektiivseid andmeid. Töö käigus kogutakse koeproove edasisteks laboratoorseteks analüüsideks. Patsientidest moodustatakse grupid: MGB haiged, keda on ravitud 1996-1998, 2006-2008 ning 2011-2012 (kokku max 200 pt). Prospektiivselt kaasatud patsiendid peavad allkirjastama uuringus osalemise nõusoleku vormi. Kõik patsiendid saavad standardset postoperatiivset kiiritusravi või radiokemoteraapiat ning allutatakse järelkontrollile. Esimeseks töö eesmärgiks on hinnata MGB lokaalsete retsidiivide asukohta ning selle seost kiiritusravi sihtmahuga. Teiseks eesmärgiks on hinnata MGB haigete elulemust. Kolmandaks eesmärgiks on hinnata erinevate radioresistentsust põhjustavate markerite (EGFR, VEGFR, IGF-1R, Hedgehog, PI3k) ekspressiooni kasvajakoes ja alati kui võimalik, siis ka ümbritsevas normaalses koes. Lisaks on plaanis hinnata EGFR geeni mutatsioonide olemasolu. Neljandaks uurimistöö ülesandeks on leida radioresistentsust põhjustavad markerid, mille üleekspressioon on seotud halvema ravivastusega ning seeläbi lühema elulemusega. Töö põhiliseks eesmärgiks on välja selekteerida need markerid, mis võiksid omada potentsiaali MGB ravivastuse parandamisel ning mille blokeerimist kiiritusraviga samaaegselt võiks edasi uurida kliinilistes I/II faasi uuringutes.
- ETF6970 (2007-2010) "Loomulike tappurrakkude proliferatsioonimehhanismid". Grandihoidja Alar Aints. Annotatsioon: NK rakud (Natural Killers, Loomulikud Tapjarakud) on loomuliku immuunsüsteemi rakulised efektorid. Nad moodustavad 5-15% perifeerse vere mononukleaarsetest rakkudest. Nende funktsioonide hulka kuuluvad viiruslikult nakatunud rakkude esmane hävitamine, immuunaktivatsioon, immuunprotsesside reguleerimine ebaküpsete dendriitrakkude hävitamise abil, ning kasvajate kontrolli all hoidmine ja metastaseerumise pidurdamine. NK rakke on võimalik kasutada immunoteraapiaks kasvajaliste haiguste korral, ning vereloome tüvirakkude ülekande juures komplikatsioonide vähendamiseks. Kahjuks on ühelt doonorilt saadav NK rakkude hulk ebapiisav efektiivse teraapia läbiviimiseks. NK rakkude ekspansioon rakukultuuri tingimustes annab, praeguste teadmiste juures NK rakkude proliferatsiooni aktivatsioonist, varieeruvaid tulemusi. Samuti rakendavad mitmed meetodid kooskultuuri tuumorirakkudega, mis põhjustab saastumise ja immuundüsregulatsiooni riski. Käesoleva projekti eesmärgiks on välja selgitada NK rakkude proliferatsiooni aktivatsiooni mehhanismid, mis võimaldavad homeostaatilist ekspansiooni märklaudrakkude puudumisel. See võimaldab paremini mõista immuunregulatsiooni protsesse ning annab võimaluse uute terapeutiliste vahelesegamisvõimaluste väljatöötamiseks autoimmuunhaiguste, kasvajaliste haiguste ning nakkushaiguste korral.
- ETF5834 (2004-2005) "Vere hüübimissüsteemi reguleerivate retseptorite funktsioon ja regulatsioon kasvajarakkude". Grandihoidja Taavo Tenno. Tulemuste annotatsioon: Vere intravaskulaarne hüübimine (DIC) ja teised trombootilised haigused on sagedasteks komplikatsioonideks erinevate kasvajahaiguste puhul. Koefaktorit peetakse võtmeteguriks kasvajaspetsiifilise DIC-s. Kuigi koefaktori funktsiooni on peamiselt seostatud vere hüübimiskaskaadi aktiveerimisega, on viimasel ajal näidatud, et see valk osaleb ka alternatiivsetes protsessides, nagu raku migratsioon, põhjustab vähi metastaase ning indutseerib angiogeneesi. Seega mängib koefaktor tähtsat osa vähi patogeneesis ning vähibioloogia seisukohalt on väga oluline selle retseptori rolli ja regulatsiooni väljaselgitamine. Käesoleva uurimuse üldiseks eesmärgiks on avardada meie arusaamist kasvajatest. Uurimusel on kolm tööeesmärki. (1) selgitada kuidas hemostaasi reguleerivad faktorid mõjutavad vähi teket. Selleks kavandame me retrospektiivse immunohistokeemilise uuringu eesnäärmevähil. Eesnäärmevähi koelõikudest määratakse immunohistokeemiliselt hemostaatilises süsteemis osalevate retseptorite ekspressioon ning erinevate kasvaja funktsioonide markerid. Materjali analüüs annab meile võimaluse selgitada kuidas enamasti hemostaatilises süsteemis osalevad retseptorid mõjutavad kasvaja angiogeneesi, differentseerumisastet, progressiooni ja kliinilist kulgu. (2) Soovime eesnäärmevähi rakuliinidel selgitada kuidas oleks võimalik vähirakkudes alla suruda koefaktori ekspressiooni ning muuta neid „healoomulisemaks“. Selline toimeaine võiks pikemas perspektiivis kujuneda kasulikuks vähihaigete ravil. (3) Kavatseme uurida koefaktori ekspressiooni signaali ülekande mehhanisme vähirakkudes. See uurimus võiks lisaks trombootiliste komplikatsioonide ravile vähirakkudes anda ka uusi võimalusi sekkumaks vähi patogeneesiprotsessi.
- ETF5783 (2002-2005) "Suguhormoonide rakumembraani retseptorid ja nende roll inimese erütrotsüütides". Grandihoidja prof Hele Everaus. Tulemuste annotatsioon: Käesoleva grandi raames uuriti suguhormoonide (steroidide) mittegenoomset toimet molekulaarsel tasandil, mille tulemusena valmis kaks ülevaateartiklit. Esimeses neist {Sak, K. & Everaus, H. (2004) Nongenomic effects to 17b-estradiol – diversity of membrane binding sites. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 88, 323-335} näidatakse rakumembraanis paikneva ja sekundaarsete virgatsainekaskaadide aktivatsioonini viiva estrogeeni retseptori alatüüpide mitmekesisust. See fakt võib omada olulist väärtust vastavate, seni veel kloonimata retseptorvalkude molekulaarsel identifitseerimisel. Teises artiklis {Sak, K. & Everaus, H. (2004) Studies of nongenomic sites mediating rapid responses to testosterone. Saadetud European Journal of Endocrinology toimetusse} leiti, et veel kloonimata testosterooni mittegenoomse retseptori korral on tõenäoliselt tegu kolme alatüübiga, mis erinevad üksteisest koeekspressiooni, ligandiga seostumise afiinsuse ja füsioloogilise rolli poolest.
- GARHO05310 (2002-2003) - "Koefaktori regulatsioon monotsütoidsetes ja leukeemiarakkudes". Grandihoidja Taavo Tenno.
- GARHO4339 (2000-2003) - "Molekulaargeneetilised uurimismeetodid (Fluorescence in Situ Hybridization) maliigse klooni iseloomustamiseks müelodeisplastiliste sündroomide ja ägedate müeloidsete leukeemiate korral". Grandihoidja prof Hele Everaus. Tulemuste annotatsioon: Projekti käigus sai võimalikuks tänapäeval hematoloogiliste kasvajate, aga ka teiste kasvajate patogeneetiliste mehhanismide uurimise, kasvajaklooni olemuse määratlemise ja sellest lähtuvalt optimaalse nn. märklauale suunatud polükemoteraapia kasutamise ja jälgimise aspektist üha enam kasutatava meetodi FISH´i kasutuselevõtt ja juurutamine uuringutes. Meetodi kasutamise eelduseks on ühelt poolt vajaliku aparatuuri komplek-teerimine ja teiselt poolt vajalike oskuste omandamine meetodi rakendamiseks. Eelnevate töömahukate etappide realiseerumine võimaldas kasutada meetodit müelo-düsplaasia ja ägeda müeloidse leukeemia uuringutes.Uuringutest saadud olulisemad tulemused: Müelodüsplaasiaga haigetel esineb maskeeritud 7 kromosoomi monosoomiat harva, selle kliiniline tähendus vajab selgitamist. Võrreldes müelodüsplaasiaga haigetel kasvajalise klooni suurust, erinevate hemo-poeesi rakkude haaratust ja 5 kromosoomi pika õla deletsiooni (del(5q)) esinemist konventsionaalsel tsütogeneetilisel uuringul ja FISH meetodil määratuna leiti erine-vusi 5 kromosoomi monosoomia esinemisel. Tõestati kõigi müeloidsete rakkude haaratust kasvajaprotsessi. Primaarsete ja sekundaarsete kromosomaalsete muutuste uurimisel müelodüsplaa-siaga haigetel leiti, et suure tõenäosusega on del(5q) primaarne muutus, 8 kromo-soomi trisoomia aga defekt, mis ilmub sekundaarse muutusena haiguse progressee-rumise käigus. Ägedate leukeemiate diagnostika, esinemissageduse ja ravitulemuste retrospektiiv-sel hindamisel Eesti patsientidel ning andmete võrdlemisel Rootsi vastavate andme-tega 1982 – 1996. a puudutavalt leiti olulisi erinevusi. Eriti silmatorkav oli ravitule-muste oluline mahajäämus Eesti populatsioonis. Ravitulemuste otsene seos täpse diagnostika, kasvajaklooni omaduste määratlemise ja vastavalt individualiseeritud polükemoteraapia määramise ning ravi efektiivsuse vahel rõhutab uute diagnostikameetodite, nagu seda on FISH, kasutuselevõtmise olulisust. Kasvajarakkude omaduste uurimise aspektist on lisaks kromosomaalsetele defekti-dele üha aktuaalsemaks saanud kompleksne retseptorite ekspressiooni ja funktsio-neerimise määratlemine. Uusimateks lähenemisteks on siin P2Y ja hormonaal-retseptorite uurimine, mis on väga perspektiivne võimalike tulevaste kliiniliste rakenduste aspektist.
- GARHO3982 (1999-2001) - "Onkoloogilise mõtteviisi kujunemisest ja onkopsühholoogia õppeprogrammide koostamine Eesti arstidele". Grandihoidja Rait Labotkin. Tulemuste annotatsioon: Uuriti suhtumise kujunemist vähktõvesse tavakodanike, arstiteaduskonna üliõpilaste ja arstide hulgas. Selgus, et üliõpilaste ning elanikkonna mõtteviis on kuni arstiks saamiseni küllaltki kattuv moodustades nn rahva arvamuse, mis sõltub inimese vanusest, soost, rahvusest ning hariduse tasemest. Vahetult pärast arstiks saamist "omandavad" arstid nn arstliku mõtteviisi, mis osaliselt erineb elanikkonna ja noormate üliõpilaste arvamusest. "Arsti" arvamus on spetsialistikeskne ning suunatud oma produkti loomise soodustamiseks. Töökogemuste tõusuga lähenevad arvamsued uuesti nn üldrahvalikele suhtumistele vähkkasvajasse. Loodi kaks õppeprogrammi.
|
ETF grandid
