Töö pealkirjaks oli "Diabeedi kujunemine, fertiilsuse ja energia ainevahetuse häired Wfs1 puudulikkusega hiirel kui Wolframi sündroomi loommudelil".

Wolframi sündroom (WS) on autosoom-retsessiivse pärandumismustriga neurodegeneratiivne haigus, mille peamisteks kliinilisteks avaldusteks on varases lapseeas algav insuliinsõltuv diabeet, nägemisnärvi atroofia, magediabeet ja sensorineuraalne kuulmislangus. Lisaks võivad esineda ka urotrakti väärarendid, mitmed erinevad neuroloogilised ning psühhiaatrilised probleemid.

Wolframi sündroomi põhjuseks on mutatsioon WFS1 geenis, mis paikneb 4. kromosoomi lühikeses õlas (4p16).

Esimeseks kliiniliseks avalduseks WS korral on diabeet. Diabeet tekib WS haigetel keskmiselt 6-aastaselt, poistel pisut varem kui tüdrukutel. Võrreldes 1. tüüpi diabeediga esineb Wolframi sündroomiga patsientidel vähem mikrovaskulaarseid komplikatsioone, ketoatsidoosi ja ka insuliini vajadus on väiksem. Täpne diabeedi tekkemehhanism WS korral ei ole teada.

Sageli kaasub WS-ga lühike kasv, mille üheks põhjuseks on leitud kasvuhormooni puudulikkus. Siiani puudub info WS-ga patsientide fertiilsusest. Meile teadaolevalt ei ole siiani uuritud WFS1 geeni rolli fertiilsuse mõjutamisel. Puuduvad ka andmed WS patsientide kilpnäärme funktsiooni ja energia ainevahetuse kohta.

Meie eesmärgiks oli uurida diabeedi kujunemist ja selle võimalikke patofüsioloogilisi põhjuseid WS loommudelil – Wfs1 puudulikkusega hiirel. Samuti soovisime anda ülevaate isasloomade viljakusest ning leida võiamaliku viljatuse põhjuseid.

Leidsime et, Wfs1KO isashiirte viljakus, võrreldes wt (ingl wild type) isashiirtega, on langenud. See on tingitud muutustest sperma ja testiste morfoloogias. Wfs1KO isashiirte spermidel on vähem proksimaalselt keerdunud sabasid ja ebaharilikke päid, mis mõlemad seostuvad madalama viljastumisvõimega. Wfs1KO isashiirte seemnetorukestel puudub tavapärane epiteel ning esineb spermatogoonide ja Sertoli rakkude vähenemine, mis võib põhjustada langenud sperma produktsiooni.

Kasvuhäire ja diabeedi kujunemisel esinevad tõsised sugudevahelised erinevused. Kasvuhäire on Wfs1KO isashiirtel väljendunud juba sünnil, kusjuures emashiirtel kujuneb see alles esimeste elukuude jooksul. Mõlemast soost Wfs1KO hiirtel esineb väljendunud glükoosi tolerantsuse häire, kuid väljendunud diabeet koos madala plasma insuliini tasemega kujuneb ainult isashiirtel.

Kirjeldasime esmakordselt, et üheks põhjuseks, miks Wfs1KO isashiirtel kujuneb diabeet, ei ole primaarsena mitte insuliini defitsiitsus, kuivõrd võimetus konverteerida mitteaktiivset proinsuliini aktiivseks insuliiniks. Selle leiu kinnituseks on ka hiljem teiste uurimisgruppide poolt avaldatud andmed tõusnud proinsuliini/insuliini tasemete kohta.

Energia ainevahetuses ei esine olulisi erinevusi Wfs1KO ja wt hiirte vahel. Küll aga leidsime, et emastel hiirtel, nii Wfs1KO kui ka wt grupis, on madalam plasma türoksiini tase kui isashiirtel. Meie tulemused viitavad ka võimalikule leptiini resistentsusele Wfs1KO emasloomadel, mille tõestamine vajab aga täiendavaid uuringuid.

Professor Vallo Tillmann, lastekliiniku juhataja: „Kõige suurem rahulolu on sellest, et loodetavasti asub järgmise aasta sügisel, mil Klari lõpetab lasteneuroloogia residentuuri, lastekliinikusse tööle arst-õppejõud, kel on eksperimentaalse uurimistöö kogemus. See annab võimaluse tal edaspidi uurida kliinilises töös tekkinud küsimusi ka laboris. Mõnikord on see parim ja kiireim viis vastus saada. Loodan väga, et Klari liitumisega lastekliinikuga laieneb meie kliinikus kasutatavate erinevate uurimismetoodikate arv. Samuti loodan, et Klari tehtud doktoritöö loommudelil julgustab ka teisi tegelema eksperimentaalse uurimistööga. See doktoritöö sai võimalikuks tänu heale koostööle Tartu erinevate uurimisgruppide vahel, eeskätt tänu professor Sulev Kõksile ja tema meeskonnale, kuhu kuulub rida noori ja väga võimekaid teadlasi.

Mis puudutab praktilist tähendust Wolfram sündroomi põdevatele patsientidele, on minu arvates oluliseim töö, kus me näitasime esmakordselt (hiljem on teised uurmisgrupid seda kinnitanud), et selle sündroomi korral on häirunud proinsuliini konventeerimine insuliiniks. See võiks olla üheks sihtmärgiks ravimi väljatöötamisel Wolfram sündroomi raviks".