Ravimlööbeid esineb 2-3%-l ravimeid tarvitavatest inimestest, haigla patsientidel kaks korda enam. Eristatakse klassikalisi ravimlööbeid: makulopapuloossed eksanteemid, fikseerunud erüteem, urtikaaria/angioödeem, multiformne erüteem (ME), Steven-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs (SJS/TEN), vaskuliit, erütrodermia, ravimreaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS), fototoksilised ja –allergilised lööbed. Harvaesinevate ravimlöövete hulka kuuluvad: äge generaliseerunud eksanteemne pustuloos (ÄGEP), lihhenoidsed ravimlööbed, ravimindutseeritud erütematoosluupus ja – autoimmuunsed villilised dermatoosid (pemfigus, pemfigoid, lineaarne IgA haigus), alopeetsia, pseudolümfoom ja akraalne reaktsioon kemoteraapiale. Ravimlööbed tekivad geneetilise eelsoodumusega isikutel (seosed HLA alleelidega) ja sageli on kaasnevaks teguriks viirusinfektsioon (EBV, CMV, HH6 ja 7, HIV) või autoimmuunhaigus, aga ka immuunpuudulikkus.
Artiklis puudutan olulisemaid ravimlööbeid.
Makulopapuloossed eksanteemid moodustavad 75-90% ravimlöövetest. Antibiootikumid, mittesteroidsed põletikuvastased (MSPVR) ja antiepileptikumid on peamised eksanteeme vallandavad ravimgrupid. Põletiku kutsuvad esile aktiveeritud T-rakkudest vabanevad mediaatorid ja see kulgeb hilist tüüpi immuunreaktsioonina. Lööve tekib 5.–14. ravipäeval, mõnikord 3. nädalal. Tugeva reaktsiooni korral võib kaasneda kerge palavik, põletikumarkerite tõus ja eosinofiilia perifeerses veres. Lööve saab alguse kehatüvelt, punetavad maakulid ja paapulid levivad edasi kaelale ja jäsemete proksimaalsetele osadele. Peopesad, tallad ja limaskestad ei lööbi. Diagnoos põhineb lööbe morfoloogial, mida toetab eosinofiilia. Patohistoloogilised muutused nahas on mittespetsiifilised. Kahtlustada tuleb ravimeid, mida tarvitati kaks nädalat kuni kuu enne lööbimist, oluline on varasem allergia anamnees. Eksanteem võib taanduda vaatamata ravimi jätkuvale manustamisele, püsida muutumatuna või progresseeruda erütrodermiaks. Reaktsiooni mahasurumiseks kasutatakse antihistamiinikume ja lokaalset steroidi. Ravimi taasmanustamisel avaldub lööve juba 1–3 päeva jooksul.
Fikseerunud erüteem moodustab 0,7-22% ravimlöövetest. Fikseerunud erüteemi vallandavad paratsemamool, MSPVR, analgeetikumid, sulfoonrea antibiootikumid ja tetratsükliiid, malaariavastased ravimid, barbituraadid, salitsülaadid (aspiriin) jt. Põletiku teke on vahendatud antigeenspetsiifiliste T-rakkude ja neutrofiilide poolt. Lööve avaldub 30 min – 8 tundi pärast ravimi manustamist. Erüteem on ümara või ovaalse kujuga, värvilt tuhmjaspunane, pinnal võib esineda ville. Pooltel juhtudest esineb enam kui viis kollet. Sagedamini paikneb lööve genitaalidel, huultel, kätel ja jalgadel, aga võib esineda ka mujal. Diagnoos põhineb lööbe morfoloogial, mida toetavad patohistoloogilised muutused nahas: lihhenoidne põletikumuster ja pigmentinkontinentsi esinemine. Kulg on healoomuline ja üldnähud reeglina puuduvad. Ravimi lõpetamisel taandub erüteem 7-10 päeva jooksul, jääknähuna jääb kuid kestev hüperpigmentatsioon. Ravi on sümptomaatiline, piirdub peamiselt paikse steroidi aplitseerimisega. Vallandava ravimi taasmanustamisel aktiveerub põletik vanades kolletes ja lisandub uusi. Põhjustava ravimi väljaselgitamiseks kasutatakse provokatsiooniteste: ravimit manustatakse suu kaudu subterapeutilises annuses või ravimi segu asetatakse pigmendilaigule.
Urtikaaria ja angiödeem, mis 50%-l juhtudest esinevad koos, moodustavad ~ 5% ravimlöövetest. Urtikaaria korral haarab turse pärisnaha ülemist osa, angiödeemi puhul ka alusnahka ja submukoosat. Urtikaaria väljendub kuplade tekkena, mis paigutuvad isoleeritult või laatuvad suurteks turselisteks aladeks. Lööve on ajas muutuv ja kubel kaob reeglina 24 tunni jooksul jälge jätmata. Histamiini vabanemist nuumrakkudest võivad esile kutsuda immunoloogilised ja mitteimmunoloogilised mehhanismid. Immunoloogiline urtikaaria on vahendatud ravimspetsiifiliste IgE antikehade poolt, immuunkompleksidest ja komplemendi süsteemi aktiveerumisest. Immunoloogilist urtikaariat/angioödeemi põhjustavad penitsilliinid ja tsefalosporiinid, sulfoonamiidid jt ravimid. Mitteimmunoloogilist urtikaariat vallandavad narkootilised ained, MSPVR, lihasrelaksandid, radiokontrastained. Mõned nendest ravimitest võivad esile kutsuda ka IgEst vahendatud urtikaariat. Angioödeemi põhjustavad ACE inhibiitorid, Ca-kanali blokaatorid, angiotensiin-2 retseptori blokaatorid, MSPVR jt. Angioödeemi klassikaliseks lokalisatsiooniks on nägu, jäsemete distaalosad, genitaalid. Nuumrakkudest vahendatud angioödeemi puhul kaasneb alati urtikaaria ja sügelus. Turse tekib minutitega ja taandub 24–48 tunni jooksul. Raviks on uuema põlvkonna antihistamiinikumid, mille päevast annust võib tõsta kuni 4 korda. Bradükiniinist vahendatud angioödeemi korral urtikaariat ei esine, nahasügelus puudub, turse areng ja taandumine on aeglane ja antihistamiinikumid jäävad efektita.
ME vallandavad erinevad tegurid, vähem kui 10% seostatakse ravimitega, suurvormil kuni 50%. Antud ravimreaktsiooni esineb nn aeglastel atsetüleerijatel, kellel metabolismi käigus tekivad toksilised ühendid, mis seotakse rakkude pinnamolekulidega ning käivitub Th-1 tsütokiinidest vahendatud immuunvastus. HLA B12 tõstab ME riski kolm korda. Raskusastme alusel eristatakse kahte vormi. ME väikevormile on iseloomulikud ümarakujulised, turselised paapulid ja märklaualaadsed, 3 põletikuringiga naastud, mis paigutuvad sümmeetriliselt jäsemete distaalosadel ja sirutuspindadel. Lööbelemendi keskossa võib moodustuda vill. Limaskestad väikevormil ei kahjustu ja üldnähud puuduvad. Lööve püsib nahal paar nädalat, taandub spontaanselt. Suurvorm kulgeb ägedalt, gripilaadsete nähtude ja kõrge palavikuga, märklaudadele lisanduvad pinges villid, kahjustuvad limaskestad (suu, silmad, genitaalid jm). Taandareng kestab 3–6 nädalat. ME diagnoos põhineb lööbe morfoloogial, mida vajadusel toetab naha patohistoloogiline leid. Ravi on sümptomaatiline, kasutatakse lokaalset või süsteemset steroidi vastavalt reaktsiooni tugevusele.
TEN on eluohtlik, lööbega kulgev ja sageli surmaga lõppev ravimreaktsioon, mida diagnoositakse 0,4–1,9 juhtu miljoni elaniku kohta aastas, HIV-positiivsetel 1:1000. Naistel esineb TEN sagedamini kui meestel, haigete keskmine vanus on 46–63.a. Epidermise irdumise ulatuse alusel eristatakse kolme vormi: SJS korral irdub nahast alla 10%, kattuva vormi korral 10–30% ja klassikalise TEN korral enam kui 30%. SJS ja TEN suhe on 3:1. Geneetiline eelsoodumus on seotud mitmete HLA-alleelidega: HLA-B*1502, HLA-A*3101 (karbamasepiin), HLA-B*5801 (allopurinool), HLA-B*44, HLA-A29, HLA-B12, HLA-DR7 (sulfoonamiidid), HLA-A2, HLA-A*0206, HLA-DQB1*0601. Vallandavateks ravimiteks on sulfoonrea antibiootikumid (30%), allopurinool, viirus- ja epilepsiavastased ravimid, MSPVR jt. Reaktsioon avaldub 1.–3. ravinädalal ja algab prodroomis gripilaadsete nähtudega (kõrge palavik, enesetunde halvenemine). Suu limaskest kahjustub 90%-l, teised limaskestad harvem. Makuloosne või retikulaarne erüteem koos purpuraga algab näonahalt, levib ülakehale ja jäsemetele. SJS-l on näha 2 erinevat värvimuutust, kuid klassikalisi, 3 ringiga märklaudu nahal ei esine, peanahk, tallad ja peopesad jäävad lööbeta. Põletiku kutsuvad esile aktiveeritud CD8 ja loomulikest tappurrakkudest vabanevad tsütolüütilised valgud (granulüsiin, perforiin jt). Nekroos haarab kogu epidermist, mille tulemusena epidermis irdub suurte lamellidena. Epidermolüüs kestab 2–3 päeva, äge faas ligi 2 nädalat. Ravi toimub intensiivis sarnaselt põletushaige ravile. Patsiendi elu ohustab hüpovoleemiline šokk, hulgiorganpuudulikkus, sepsis jm. Suremus on 10–70% ning oleneb TEN vormist, haige vanusest, põhi- ja kaasnevatest haigustest. Ravi on keeruline, kuna süsteemsete ravimite (kortikosteroid, IVIG, tsüklosporiin, plasmaferees jm) kasutamisel on tulemused vastukäivad. Algav reepitelisatsioon kestab mitu nädalat, limaskestadel kauem.
Maire Karelson
Dermatoveneroloogia dotsent, vanemarst-õppejõud
Nahahaiguste kliinik