Psüühikahäirete neurokeemilised mehhanismid

Neurokeemiline hüpotees - psüühikahäirete aluseks on patoloogilised muutused sünaptilise ülekandega seotud keemilistes protsessides ja düsfunktsionaalsete närvivõrgustike teke.

Neuroni sünapsite arv =	10^3-10^4	= 1000 - 10 000
Neuronite arv =	10^11	= 100 000 000 000
Sünapside arv kokku =	10^15	= 1 000 000 000 000 000

Neuromediatoorsed süstemeemid

• Dopamiin (DA)
• Noradrenaliin, (NA)
• Serotoniin (5HT)
• Atsetüülkoliin (Ach)
• Histamiin (H)
• Glutamaat Glu)
• Gamma-aminovõihape (GAVH)
• Peptiidid

Neuroni kehaosa

Aju dopamiinisüsteem

Dopamiini neuronaalsed teed:
1) nigrostriaalne,
2) mesolimbiline
3) mesokortikaalne
4) tuberoinfundibulaarne (prolaktiini sekretsiooni kontroll)

(D₁ - D₅)

DA mesolimbilise süsteemi üliaktiivsus = psühhoos

amfetamiin (otsene toime dopamiinireteptoritele) ja kokaiini (blokeerib D tagasihaaret) võimendavad dopamiiniergilist ülekannet
- intoksikatsioon - skisofreeniale sarnane psühhoos
- skisofreenia dopamiinihüpotees

Antipsühhootilise toimega ained (neuroleptikumid) blokeerivad D₂-retseptoreid ja leevendavad psühhoosi. Umbes 70%-ne D2-retseptorite blokeerimine on vajalik antipsühhootiliseks toimeks. Üle 70%-ne blokeerimine on seotud EPS-häirete tekkega.

DA  mesokortikaalne defitsiit = negatiivsed sümptomid
SDA tüüpi antipsühhootikumid blokeerivad 5HT-2A retseptoreid, mille tulemusena suureneb DA vabanemine kortikaalsetes terminaalides ja leevenevad negetiivsed sümptomid

DA nigrostriaalne tee
- retsiprookne seos Ach ja DA vahel (EPS sümptomid)
-  Ekstrapüramidaalsüsteemihäired (EPS): neuroleptikumide kõrvaltoimed

Aju noradrenergiline süsteem

Adrenergilised retseptorid:
- Alfa1-adrenergilised retseptorid:  (blokeerimine)
vererõhu alanemine, unisus, pearinglus (psühhofarmakonide kõrvaltoimed)

- Tritsüklilised AD blokeerivad NA tagasihaaret (+5-HT)
- MAO-inhibiitorid blokeerivad NA ja 5-HT lagundamist MAO poolt
- NA ja serotoniin võivad omada tähendust depressioonide tekkes

Aju serotoniinergiline süsteem Serotoniin (5HT)

Serotoniinergilise modulatsiooniga on seotud praktiliselt kõik olulisemad närvivõrgustikud ja muutused selles võivad mõjutada paljusid ajufunktsioone.

Retseptorite alatüübid:

5HT₁ stimulatsioon - antidepressiivne ja anksiolüütiline efekt

5HT₂ stimulatsioon - rahutus, närvilisus, insomnia, seksuaaldüsfunktsioon.
5HT₂ blokaad - ärevuse vähenemine, kehakaalu tõus, migreeni profülaktika, depressiooni leevenemine

5HT₃ stimulatsioon - iiveldus, oksendamine, peavalud
5HT₃ blokaad - ärevuse vähenemine, iiveldustunde pärssimine, mälu paranemine, psühhoosi leevenemine

Vt antidepressandid
Depressioon
Ärevushäired
Impulsiivne käitumine, agressiivsus
Uni

Aju koliinergiline süsteem (Atsetüülkoliin)

Kolinolüütilise toimega ained on kasutusel teatud neuroleptikumide (nt. haloperidool) kõrvaltoimete leevendamiseks

m-kolinolüütiline toime esineb kõrvaltoimena paljude psühhofarmakonide kasutamisel (nt. tritsüklilised antidepressandid):

• suukuivus,
• kõhukinnisus,
• urineerimishäired,
• nägemishäired,
• segasusseisund
• äärmuslik kolinolüütiline toime avaldub deliiriumi või segasusseisundina

• Alzheimeri tõbe korral tekkivat kognitiivset defitsiiti seostatakse eelkõige koliinergilise süsteemi ulatusliku kahjustusega
• nikotiini toime

Glutamaat (Glu)

• Glutamaat on aminohape, mis on kasutusel peamiselt valgusünteesis ning ka mediaatorina
• Süntees: tekib glutamiinist (E-glutaminaas) glutamaat
  gliia rakkudes muutub glutamaat tagasi glutamiiniks (glutamiin-süntetaas) ja transporditakse neuronisse
• Mediaatori kõrvaldamine sünapsist:
  - toimub aktiivse transporteri vahendusel neuronitesse ja gliiarakkudesse
  - erinevalt teistest mediaatoritest puudub glutamaadi metaboone eliminatsioonimehhanism (st puudub vastav ensüüm)
• kõige olulisem erutust vahendav mediaator
• Glutamaat-retseptorid:
  1) ioonkanaliga seotud NMDA-, AMPA ja kainaat-retseptor;
  2) metabotroopne glutamaatretseptor – vahendavad nn püsivaid potentsiaale (kestvaid elektrilisi signaale) ajus, mis omavad võtmerolli mälufunktsioonis
  - on seotud G-proteiiniga
• Eksitotoksilisus - pikaajaline Glu stimulatsioon viib
  intraneuronaalse Ca tõusule, sellest tekib ensüümide aktiveerumine, vabade radikaalide teke ja neuronite kahjustus kuni nekroosini
• Glutamaadisüsteemi osa psüühikahäirete tekkes on suures osas veel ebaselge.

Gamma-aminovõihape (GAVH)

• GAVH; A ja B-tüüpi retseptorid
• GAVH-A - BDZ-retseptorkompleks
• barbituraadid, bensodiasepiinid, alkohol, jne
• ärevushäired
• epileptilised krambid

Aju histamiinisüsteem (H)

Aju histamiinisüsteem osaleb ärkveloleku aktiivsuse regulatsioonis.
H1-retseptorite blokaad põhjustab aju funktsioonide pärssumist.

Psühhofarmakonide kõrvaltoimed
Blpkeerivat toimet H₁-retseptoritele võivad omada mõned antipsühhootikumid ja antidepressandid

• sedatiivne efekt
• kehakaalu suurenemine
• hüpotensioon

Neuroaktiivsed peptiidid

Koletsüstokiniin	Koletsüstokiniiniretseptorid Vahendab aktivatsiooni reaktsioon stressi korral; Ärevushäired, paanikahäire
Endogeensed opioidid	opiaat-retseptorid (3 alatüüpi: müü, delta, kapa) Naudingutunne, eufooria; analgeesia Opiaadid, opiaatsõltuvus
Substants P, Neurotensiin, Somatostatiin

Aju oreksiinisüsteem

Oreksiinisüsteem nagu ka histamiinisüsteem osaleb ärkveloleku aktiivsuse regulatsioonis. Oreksiini produtseerivad neuronid asuvad lateraalses hüpotaalamuses. Nende neuronite kadumine ja oreksiini taseme langus väljendub kliiniliselt narkolepsiana.