Ainevahetushaigused

Ainevahetushaigused

Ainevahetushaigused on grupp pärilike haigusi, mille korral tekib organismis spetsiifiline biokeemiline kõrvalekalle. Selle kõrvalekalde põhjustab haigusseoseline muutus ehk mutatsioon ühes geenis. Enamik ainevahetushaigusi avaldub vastsündinu- ja/või imikueas, kuid üha enam kasvab hilisemas lapseeas ja isegi täiskasvanueas diagnoositud haigusjuhtude osakaal. Enamus ainevahetushaigusi on autosoom-retsessiivse või X-liitelise pärilikkustüübiga, mistõttu kordusrisk ainevahetushaigusega laste peredes on vähemalt 25%. Samuti on võimalik paljusid neist õigeaegse diagnoosi korral ravida. Selle tõttu on väga oluline nende õigeaegne diagnostika.
Käesoleval hetkel on kirjeldatud juba üle 1450 erineva päriliku ainevahetushaiguse. Iga üksik konkreetne ainevahetusdefekt on väga harva esinev, kuid grupina on nende esinemissagedus märkimisväärne – 50,9 juhtu 100 000 vastsündinu kohta (Tiivoja et al. 2022).

Ajavahemikul 1990-2017 Eestis diagnoositud ainevahetushaigusega isikute andmete analüüsi tulemuste põhjal võime öelda, et nende haiguste levimus on hetkel Eestis märkimisväärselt tõusnud – 0,47 juhult 100 000 inimese kohta (1990) 2,51 juhuni 100 000 inimese kohta (2017). Samas on nende aastatega tekkinud uued ja täpsemad diagnostikameetodid ning täienenud arusaamad ainevahetushaiguste tekkemehhanismidest. See võimaldab varem ja täpsemini ainevahetushaigusi diagnoosida.
Kõige sagedasemad ainevahetushaigused Eestis on:
• aminohapte metabolismi häired (35%), neist kõige sagedasem on fenüülketonuuria (61%)
• komplekssete molekulide haigused ehk ladestushaigused (17%), neist kõige sagedasemad on mukopolüsahharidoosid (34%)
• mitokondriaalsed haigused (10%),
• tetrapürooli metabolismi häired ehk porfüüriad (9%) (Tiivoja et al. 2022).

Sagedasemad ainevahetushaigused
Siin tabelis on näha sagedasemad ainevahetushaigused ja nende teadaolev esinemissagedus Eestis:
(Tiivoja et al. 2022)

Eestis diagnoositud kaasasündinud ainevahetushaiguste grupid perioodil 1990-2017 ja uued diagnostikameetodid (joonisel noolega):

(Tiivoja et al. 2022).

Ainevahetushaiguse kahtlusega haige äratundmiseks
Selleks, et paremini valida millistele ainevahetushaigustele tuleks iga konkreetse haige juures mõelda, soovitatakse ainevahetushaiguse kahtlusega patsiendid jagada kliiniliste kriteeriumide alusel III kategooriasse (kategooriatest täpsemalt järgnevates lõikudes):
I Intoksikatsiooni tüüpi haigused
II Komplekssete molekulide haigused ehk ladestushaigused
III Energia defitsiidi tüüpi haigused

I Intoksikatsiooni tüüpi haigused

Neid haigusi põhjustab üheainevahetusahela katkemine ja selle tagajärjel kogu organismis toksiliste vaheainete kuhjumine. Tegemist on mingi konkreetse ensüümi puudulikkusega, mille tulemusena hakkab selle bloki ees olevate ainete kontsentratsioon kasvama (Joonis 1, aine A ja B). Käivitatakse alternatiivsed ainevahetusrajad (E) ning samuti võib tekkida bloki järel teatud ainete puudulikkus (C ja D).

Joonis 1: Intoksikatsiooni tüüpi ainevahetushaiguse tekkemehhanism

Intoksikatsiooni tüüpi haiguste hulka kuuluvad:
• aminoatsidopaatiad (fenüülketonuuria, türosineemia, vahtrasiirupi tõbi, homotsüsteinuuria)
• orgaanilised atsiduuriad
• uurea tsükli defektid
• suhkrute talumatused
Kliinilise pildi avaldumisele eelneb sümptomite vaba periood - raseduse ja sünnituse kulg on normaalne. Fenotüüp on kõrvalekalleteta.

Intoksikatsioon võib olla:
• äge - oksendamine, letargia, kooma, maksapuudulikkus - tegemist on ägedalt haige vastsündinuga
• krooniline - psühhomotoorses arengus mahajäänud laps

Intoksikatsiooni tüüpi haigustega võivad kaasneda humoraalsed häired:
• laktaadi kuhjumine - laktaatatsideemia olemasolu
• ammooniumioonide kuhjumine - hüperammoneemia
• hape-alus tasakaalu häirumine - atsidoos, alkaloos
• ketoos

Uuringud, mida tuleks kaaluda intoksikatsiooni tüüpi ainevahetushaiguse kahtluse korral:
Spetsiifilised kvantitatiivsed analüüsid:
• aminohapped (seerum, uriin, liikvor)
• orgaanilised happed (uriin, seerum)
• monosahhariidid

Paljusid intoksikatsiooni tüüpi haigusi saab edukalt ravida. Ravi seisneb toksiliste metaboliitide kõrvaldamises kas spetsiaalse dieedi ja/või toksiliste metaboliitide väljutamise abil (transfusioon ja dialüüs). Seetõttu on nende kiire ja õigeaegne diagnostika väga tähtis.

II Komplekssete molekulide haigused ehk ladestushaigused

Komplekssete molekulide haiguste ehk ladestushaiguste korral on häiritud suurte komplekssete molekulide süntees või lagunemine. Kliinilised sümptoomid on püsivad ja aeglaselt progresseeruvad.

Kliinilises pildis on iseloomulik:
• Nähtavate ladestussümptomite olemasolu
• Kaasasündinud väärarengute ja anomaaliate esinemine

See on ainuke ainevahetushaiguste rühm, mida tuleks kahtlustada kaasasündinud väärarengute ja anomaaliatega vastsündinutel.
Siia haiguste gruppi kuuluvad:
• lüsosomaalsed haigused – häiritud on suurte ainemolekulide lagundamine ja need ladestuvad lüsosoomidesse
• peroksüsomaalsed haigused – häiritud on väga pika ahelaga ja hargnenud ahelaga rasvhapete lagundamine peroksüsoomides
• kaasasündinud glükosüülimise defektid – häiritud on valkude küljes olevate glükosüülahelate rakusisene süntees ja transport

Uuringud, mida teha komplekssete molekulide haiguste kahtluse korral:
• mukopolüsahhariidid e glükoosaminoglükaanid (uriin) – välistab mukopolüsahharidoosid
• oligosahhariidid (uriin) – spetsiifilised leiud võivad viidata oligosahharidoosidele
• siaalhappe paneel (uriin) – välistab siaalhappe ladestushaigused
• väga pika ahelaga rasvhapete paneel (seerum) – välistab peroksüsomaalsed haigused
• puriinid ja pürimidiinid (uriin) – välistab puriinide ja/või pürimidiinide ainevahetushäire
• kolesterool ja 7-dehüdrokolesterool vereseerumis - välistab kolesterooli biosünteesi defektid, eelkõige Smith-Lemli-Opitz sündroomi
• Vereseerumi sialotransferriini isoelektrilise fokusseerimise analüüs – patoloogiline tulemus viitab pärilikele glükosüülimise defektidele, kuid normaalne tulemus välistab need 98-99% tõenäosusega
• lüsosomaalsed haigused (kuivatatud vereplekk) – ensüümanalüüs Gaucheri tõve, Pompe tõve, Fabry tõve; MPS I, II, IVa, IVb ja VI välistamiseks

III Energia defitsiidi tüüpi haigused

Antud haiguste korral tekib mitokondrites osaline või täielik energia tootmise häire või on kõrvalekaldeid energia kasutamises. Siia gruppi kuuluvad:
• mitokondri siseseste ainevahetusradade häired:
• kaasasündinud laktaatatsideemiad
• püruvaadi metabolismi häired
• mitokondriaalse hingamisahela defektid
• rasvhapete beeta-oksüdatsiooni defektid
• glükogeeni salvestuse ja lagunemise häired (glükoneogeneesi ja glükolüüsi defektid)
• kreatiini defitsiitsuse sündroomid

Kuna energiavajadus on lapseeas kõige suurem ajus, maksas, lihastes ja südamelihases, siis kliinilised sümptomid avalduvad just nende organsüsteemide kaudu.

Sagedasemad kliinilised sümptomid:
• hüpoglükeemia
• hüperlaktaatatsideemia
• müopaatia
• kardiomüopaatia ja kardiovaskulaarne puudulikkus
• kasvupeetus
• teadvushäire, kooma
• Reye sündroom
• äkksurm

Spetsiifilised uuringud, mida tuleks kaaluda energia defitsiidi tüüpi haiguste kahtluse korral:
• Glükoos, laktaat (seerum, kaasa arvatud glükoosi koormuskatsu ajal)
• Orgaanilised happed (seerum): püruvaat ja laktaadi/püruvaadi omavaheline suhe, ketokehad: 3-OH butüraat, atseetoatsetaat, 2-OH butüraat
• Aminohapped (seerum)
• Orgaanilised happed (uriin)
• Karnitiinide paneel (seerum)
• Ensüümanalüüs: NB! Materjali valik: reeglina vaja teha lihase biopsiast - tehakse Hollandis (konsulteeri meditsiinigeneetikuga)

Ainevahetushäirete analüüsid tehakse vereseerumist ja/või uriinist. Kõrvalekallete korral on võimalus tellida täiendavaid ensüümanalüüse. Ainevahetushaiguse diagnoos kinnitatakse molekulaargeneetiliselt.

Ainevahetushaiguste ravi monitoorimine toimub vereseerumist ja uriinist tehtavate analüüside alusel. Näiteks fenüülketonuuria korral jälgitakse vereplekist fenüülalaniini taset, fenüülalaniini/türosiini suhet, aminohappeid seerumis ja vajadusel muid biokeemilisi analüüse (eHL-is GE PKU patsient).