Äge lümfoblastleukeemia

Äge lümfoblastleukeemia (ÄLL) on kiiresti progresseeruv pahaloomuline vereloomehaigus, mis haarab vererakkude arengureas lõpuni arenemata noorvorme. Äge lümfoblastleukeemia on üks ägeda leukeemia (niinimetatud “verevähk”) alatüüpidest.

Vererakkude küpsemine toimub tavapäraselt luuüdis, kus vereloome tüvirakust arenevad lõpuks küpsed vererakud – valgevererakud ehk leukotsüüdid, punavererakud ehk erütrotsüüdid ning vereliistakud ehk trombotsüüdid. Leukotsüütide seas eristatakse omakorda neutrofiile, monotsüüte, eosinofiile, basofiile ning lümfotsüüte.  Ägeda leukeemia korral hakkavad luuüdis kontrollimatult paljunema aga ebaküpsed vererakud ehk blastid.

Tekkepõhjused ja esinemissagedus

ÄLL on harvaesinev haigus, haigestumus on 1-2 esmasjuhtu 100 000 elaniku kohta aastas. ÄLL tekib sagedamini esimese 10 eluaasta jooksul, haigestumise sagedus suureneb ka vanuse kasvades üle 50 eluaasta. 75% ägeda lümfoblastleukeemia juhtumitest diagnoositakse alla 6-aastastel lastel.

Ägeda leukeemia tekkepõhjuseks on muutused vereloome ebaküpse raku pärilikkuseaines DNA-s. DNA vigastuste tulemusena pidurdub rakkude normaalne areng. Muutused võivad tekkida kromosoomide arvus, struktuuris või ka üksiku geeni tasandil.

Ägeda lümfoblastleukeemia korral on toimunud muutused varastes lümfoidse rea rakkudes, mis tavapäraselt peaksid arenema lümfotsüütideks.

Ägeda lümfoblastleukeemia korral toimub

1) ebaküpsete ning funktsioonivõimetute lümfoblastide kontrollimatu ja mitmeid kordi suurenenud vohamine ning nende kuhjumine luuüdis.

2) Normaalsete vererakkude (erütrotsüütide, trombotsüütide ja normaalsete leukotsüütide) tootmise pidurdumine.

Enamasti on ägeda leukeemia põhjuseks olev DNA muutus tekkinud vaid vereloomerakkudes ega pole päritav. Sageli ei ole ägeda leukeemiani viinud DNA vigastuse tekkepõhjus teada. Kokkupuudet mõningate faktoritega (nt ioniseeriv kiirgus, teatavad kemikaalid) seostatakse suurenenud leukeemiasse haigestumise riskiga. Väga harva on äge leukeemia päriliku eelsoodumusega või tekib geneetilise sündroomi osana.

Leukeemiat esineb sagedamini enam arenenud riikides ja kõrgema sotsioökonoomilise arenguga elanikkonna hulgas.

ÄLL-i alatüübid

ÄLL jaguneb omakorda mitmeks erinevaks alatüübiks. Immunoloogilisi uurimismeetodeid kasutades eristatakse B-rakulist ja T-rakulist ägedat lümfoblastleukeemiat. 80-85% ägedadest lümfoblastleukeemiatest on B-rakulised ehk pärinevad B-lümfotsüütide eellasrakkudest

ÄLL.i võib alatüüpideks jaotada ka leitavate pärilikkuseaine muutuste alusel – sageli on nendeks kromosoomide arvu või struktuurimuutused. Näiteks lapseea ÄLL-i korral esineb ligikaudu veerandil juhtudest translokatsioon ehk kromosoomifragmendi ümberpaigutus 12. ning 21. kromosoomi vahel.

Sümptomid

Enamus ägeda leukeemia sümptomeid on mittespetsiifilised – ehk need ei esine ainult leukeemia puhul, vaid võivad esineda ka teiste haiguste puhul.

Osa ägeda leukeemia sümptomeid tuleneb normaalsete vererakkude vähenemisest, osa sümptomite põhjuseks on kuhjuvate pahaloomuliste rakkude otsene mõju.

Normaalsete vererakkude vähenenud tootmisest tingitud sümptomid:

  1. Erütrotsüütide ehk punavererakkude vähesusest tuleneb aneemia ehk hemoglobiini taseme alanemine. Haige on kahvatu välimusega, füüsilisel pingutusel väsib kiiresti, tekib hingeldus.
  2. Trombotsüütide ehk vereliistakute vähesusest võib nahale tekkida peenetäpiline lööve, väiksemadki vigastused veritsevad kaua, hambapesujärgselt võib tekkida kauakestev igemete veritsemine, võib tekkida ka ninaveritsus
  3. Neutrofiilide ehk olulise kaitsefunktsiooniga leukotsüütide vähesuse tõttu on haiged vastuvõtlikud infektsioonide suhtes – kergesti võivad tekkida nii bakteriaalseid-, viirus- kui ka seeninfektsioonid.

Pahaloomuliste rakkude kiirest vohamisest võib tekkida luu- ja liigesvalu, palavik ning liigne higistamine, üldine halb enesetunne. Lümfoblastid võivad haarata maksa, põrna ning lümfisüsteemi, põhjustades maksa, põrna ja/või lümfisõlmede suurenemist.

ÄLL-i puhul võivad kasvajalised rakud koguneda ka ajusse ja ajuvedelikku, põhjustades peavalu ja iiveldust. Poisslastel ning meestel võivad pahaloomulised rakud jõuda ka munanditesse, avaldudes munandi suurenemise ning valulikkusena.

Diagnoos

Ägeda leukeemia diagnoosimiseks on vaja uurida verd ja luuüdi.

Ägeda leukeemia korral jõuavad enamasti pahaloomulised blastid ka verre, mõnikord leitakse suurenenud blastide hulk vaid luuüdis.

Veres võib esineda aneemia ning trombotsütopeenia ehk vereliistakute vähesus. Lümfoblastid kui lümfotsüütide eellasrakud kuuluvad leukotsüütide hulka. Leukotsüütide üldhulk veres võib olla haiguse diagnoosimisel tavapärane, normist kõrgem või madalam.

Luuüdi saamiseks tuleb punkteerida luud. Enamasti võetakse luuüdiproov vaagnaluu tagumisest ülemisest nukist, harvadel juhtudel rinnakuluust.

Saadud luuüdi rakkude ehitust uuritakse mikroskoopiliselt. Rakkude päritolu täpsustamiseks on vajalik immuunfenotüpiseerimine. Geneetilise materjali muutuste tuvastamiseks kasutatakse erinevaid tsüto- ja molekulaargeneetilisi uuringuid.

Erinevate uurimismeetodite tulemuste kokkuvõttena selgub ägeda leukeemia täpne alatüüp.

ÄLL-i korral on vajalik uurida ka ajuvedelikku ehk liikvorit. Selleks teostatakse lumbaalpunktsioon. Lumbaalpunktsiooni käigus viiakse nõel nimmepiirkonna lülisamba lülide vahele, et jõuda seljaajukanalisse, kus leidub liikvor.

Erinevad ÄLL-i alatüübid omavad prognostilist väärtust ehk mõni haiguse alatüüp on ravile paremini alluv kui teine. Vastavalt haiguse prognoosigrupile valitakse ka sobiv skeem. Teatud pärilikkuseaine muutuse tuvastamisel kasutatakse ka sihtmärkravi.

ÄLL-i ravi üldised põhimõtted

Ägeda leukeemia raviks kasutatavaid ravimeid nimetatakse tsütostaatilisteks preparaatideks ehk keemiaravimiteks ja kasutatavat ravi keemiaraviks.

Ägeda leukeemia ravi tuleb alustada nii kiiresti peale diagnoosimist kui võimalik. Ravi eesmärgiks on saavutada seis, kus luuüdis ei ole enam kasvajarakke ja on taastunud teiste normaalsete vererakkude produktsioon.  Sellist seisu nimetatakse remissiooniks.

Ägeda leukeemia erinevate vormide puhul kasutatakse erinevaid raviskeeme, mis erinevad üksteisest kasutatavate ravimite, nende kasutamisaja ja dooside poolest.

Kasutatava raviskeemi valikul tuleb arvestatakse

  • patsiendi vanust
  • kaasuvaid haigusi, tervise üldist seisukorda
  • teatavate riskifaktorite olemasolu haiguse esmasavaldusel
  • haiguse täpset alatüüpi, mis selgub täiendavate uuringute tulemusena

Tänapäevased ÄLL-i raviskeemides on ravi jaotatud erinevatesse etappidesse. Erinevates etappides kasutatakse erinevaid ravimeid eri kombinatsioonides, muutuvad ka ravimite manustamissagedus ja doosid. Igal etapil on oma kindel roll kasutatavas raviskeemis. ÄLL-i käsitluses on oluline osa ka ravivastuse hindamisel.

ÄLL-i ravis eristatakse kolme etappi:

  • induktsioonravi
  • konsolidatsioon/intensifikatsioon
  • säilitusravi.

Ravi esmane etapp on induktsioonravi, mille eesmärgiks on saavutada võimalikult paljude kasvajarakkude hävitamine, et jõuda remissioonini. Induktsioonravi kestab enamasti 4 nädalat. Kasvajarakkude elimineerimisega loome võimaluse normaalsete vererakkude paljunemiseks ning küpsemiseks.

Pärast esmast ravietappi toimub esmane ravivastuse hindamine. Ravivastuse hindamisel uuritakse luuüdi rakulist koosseisu mikroskoobiga, mis võimaldab hinnata blastide hulka. Kui blaste on luuüdis <5%, on saavutatud haiguse remissioon. Et leida üles ka vähesed allesjäänud pahaloomulised rakud, mis mikroskoobi all nähtavale ei tule, kasutatakse täiendavaid võimalusi – immuunfenotüpiseerimist ning molekulaargeneetika metoodikaid. Väga vähene blastide hulk jääb ka nende täiendavate meetoditega tuvastamata. Hilisemalt põhjustavad need allesjäänud blastid haiguse taasteket ehk retsidiivi.

Konsolidatsioonifaasi korral kasutatakse erinevaid keemiaravimeid sageli kõrgemates doosides, et saadud ravitulemust kinnistada ning hävitada veel allesjäänud pahaloomulised blastid. Konsolidatsioonifaas on vajalik, et vältida pärast esmast ravietappi allesjäänud blastidest haiguse taasteket. Konsolidatsioonravi kestab enamasti mitu kuud. Täpne raviskeemi valik sõltub haiguse prognoosigrupist ning saavutatud ravivastusest. Kondolisatsioonravi on jaotatud mitmesse ossa, vastavalt konkreetsele raviskeemile hinnatakse korduvalt ka ravivastust.

Säilitusravi eesmärgiks on vältida haiguse taasteket pärast induktsioon- ja konsolidatsioonravi. Säilitusravi faasis manustatakse suurema osa ravimeid suukaudselt. Säilitusravi on võrreldes varasemate etappidega oluliselt vähem intensiivne, kuid samas oluliselt pikem. 

ÄLL-i korral võivad pahaloomulised rakud tungida ajju ning liikvorisse. Selle vältimiseks tuleb keemiaravimit manustada liikvorisse lumbaalpunktsiooni käigus ning manustada mõningaid ravimeid veeni väga kõrgetes doosides.

ÄLL-i puhul on väga oluliseks faktoriks ravi kestus, mis võib alates diagnoosimisest ulatuda 2-3 aastani.

Teatavate riskifaktorite olemasolul ning ebapiisava ravi tulemuslikkusel võib osutuda vajalikuks allogeenne ehk sugulas- või registridoonorilt pärinevate vereloome tüvirakkude siirdamine.

ÄLL-i ravi kõrvaltoimed

ÄLL-i ravis kasutatakse mitmeid erinevaid keemiaravimeid erinevates kombinatsioonides. Suurem osa ravimeid induktsioon- ja konsolidatsioonifaasis manustatakse veeni kaudselt.

Keemiaravi ei mõju vaid kasvajarakkudele, vaid ka teistele organismi rakkudele. Enim mõjutab keemiaravi kiiresti jagunevaid rakke, näiteks seedetrakti limaskesta epiteelirakke, luuüdis vererakkude eellasrakke ja karvanääpsu rakke – sellest on tingitud mitmed keemiaravi kõrvaltoimed.

Keemiaravi sagedasemad üldised kõrvaltoimed:

  • Iiveldus, oksendamine – selle vältimiseks kasutatakse ennetavalt iiveldusevastaseid ravimeid, mis enamasti suudavad iivelduse teket efektiivselt pärssida
  • Veremuutused
    • Punavererakkude vähesus – hemoglobiini taseme alanemisel võib osutuda vajalikuks punavererakkude ülekanne
    • Trombotsüütide vähesus – veritsused tekivad kergemini, võib ilmneda nahale lillakas peentäpiline lööve, vajadusel kasutatakse trombotsüütide ülekannet
    • Leukotsüütide, eelkõige neutrofiilide vähesus – kaasneb tõusnud risk nii bakteriaalsete kui seeninfektsioonide tekkeks. Kuna organismi kaitsevõime on vähenenud, on infektsiooninähtude tekkel vajalik kiire antibiootikumravi alustamine. Vajalikuks võib osutuda erinevate infektsioonivastaste ravimite manustamine haiglatingimustes, raske kuluga infektsioon võib olla eluohtlik.
  • Seedetrakti kahjustus – keemiaravi tõttu võivad saada kahjustatud seedetrakti limaskesta epiteelirakud, mille tagajärjena võivad tekkida suuõõne haavandid, kõhulahtisus
  • Karvakasvu kahjustus – karvanääpsu rakkude kahjustusega kaasneb juuste ning teiste kehakarvade väljalangemine. Karvakasv taatub ravi lõppedes.
  • Sugurakkude kahjustus – häirub sugurakkude küpsemine ning paljunemine, võivad tekkida menstruatsioonitsükli häired, väheneda spermide hulk

Kõikidel keemiaravimitel pole ühesugune toime kõikidele organsüsteemidele – näiteks mõni preparaat põhjustab enam iiveldust kui teine, mõne keemiaravimiga ei teki juuste väljalangemist.

Keemiaravimite organismist väljutamisel on oluline osa maksal ning neerudel, mistõttu võivad ravimid mõjutada ka neid organeid. Keemiaravi ajal peab hoiduma rasestumisest, oluline on kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

ÄLL-i ravis kasutatavatel keemiaravimitel on ka spetsiifilisemaid, konkreetse preparaadiga seotud kõrvaltoimeid – näiteks antratsükliinid (daunorubitsiin, doksorubitsiin) võivad mõjutada südamelihast, asparaginaas kõhunääret ehk pankreast.

Lisaks keemiaravimitele on ÄLL-i kasvjavastases ravis oluline osa glükokortikosteroididel (deksametasoon, prednisoloon). Glükokortikosteroidide sagedaseks kõrvaltoimeks on veresuhkru ning vererõhu tõus.

Teatud juhtudel kasutatakse ÄLL-i ravis ka täiendavalt sihtmärkravimeid (türosiinkinaasi inhibiitorid) ning bioloogilisi ravimeid (bispetsiifilised antikehad).

Suurem osa keemiaraviga seotud kõrvaltoimeid tekivad ravi ajal või vahetul ravijärgselt perioodil ning on  mööduvad. Kõik muutused ei pruugi olla pöörduvad – ravi tagajärjel tekkinud sugurakkude kahjustus võib põhjustada enneaegset menopausi ning viljatust. 

ÄLL-i prognoos

Äge lümfoblastleukeemia on agressiivse kuluga pahaloomuline verehaigus.

ÄLL-i prgonoos sõltub väga mitmetest erinevatest nii patsiendist kui haiguse olemusest tingitud riskifaktoritest. Olulised on näiteks patsiendi vanus, varasemad terviseprobleemid, samuti haiguse täpne alatüüp ning saavutatud raviefekt pärast eri ravietappe ehk haiguse reageerimine ravile.

Uuringute alusel saavutatakse pikaaegne haiguse remissioon ligikaudu 80% lastest ning ligikaudu 40% täiskasvanutest. Väga oluline on hinnata iga haigusjuhtumi prognoosi eraldi, arvestades konkreetse patsiendi ja haiguse omadusi.

Koostaja: dr Triin Paabo
2023